Πρωτοποριακές Κυτταρικές Θεραπείες στο «Γ. Παπανικολάου»

*Ανοσοθεραπεία με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό Τ υποδοχέα (CAR-T cells) για τη θεραπεία ανθεκτικών λεμφωμάτων και πολλαπλού μυελώματος σε ενήλικες και οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας σε νεαρούς ενήλικες.

Στο Τμήμα μας εφαρμόζονται όλες οι εγκεκριμένες από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) θεραπείες με CAR-T cells, οι οποίες είναι -CD19, δηλαδή στρέφονται κατά του CD19 υποδοχέα των λεμφοκυττάρων.

Προς το παρόν, εγκεκριμένες θεραπείες είναι:

Tisagenlecleucel (KYMRIAH, Novartis, Basel, Switzerland), βιοσυνθετικό προϊόν αντι-CD19 χιμαιρικού αντιγονικού υποδοχέα των Τ-κυττάρων, εγκεκριμένο από FDA και EMA, για τη θεραπεία παιδιών και νεαρών ενηλίκων (έως 25 ετών) που πάσχουν από υποτροπιάζουσα μετά από αλλογενή μεταμόσχευση ή πρωτοπαθώς ανθεκτική Β-κυτταρικής αρχής Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (B-cell ALL, ΟΛΛ). Επίσης εγκεκριμένο για συγκεκριμένους ιστολογικούς τύπους Β-κυτταρικής αρχής υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού σε τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας επιθετικού Μη-Hodgkin Λεμφώματος (DLBCL, tFL).
Axicabtagene ciloleucel (YESCARTA®, Kite Pharma, a Gilead Company), βιοσυνθετικό προϊόν αντι-CD19 χιμαιρικού αντιγονικού υποδοχέα των Τ-κυττάρων, εγκεκριμένο από FDA και EMA, για συγκεκριμένους ιστολογικούς τύπους Β-κυτταρικής αρχής υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού σε τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας, επιθετικού Μη-Hodgkin Λεμφώματος (DLBCL, PMBCL).
Brexucabtagene autoleucel (TECARTUS, Gilead Company), ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα μανδύα (MCL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

Σύντομα αναμένεται η έγκριση από τον ΕΜΑ για το 1^ο κυτταρικό προϊόν με αυτόλογα, γονιδιακά τροποποιημένα κύτταρα που φέρουν τον χιμαιρικό υποδοχέα έναντι του BCMA (idecabtagene vicleucel, Celgene company). Η θεραπεία θα έχει ένδειξη για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό μυέλωμα οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον τρεις γραμμές θεραπείας με ανοσοτροποποιητικό παράγοντα, αναστολέα του πρωτεασώματος και αντί-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα.

Για το πολλαπλούν μυέλωμα, στο Τμήμα μας, στην παρούσα φάση, δίνεται επίσης η δυνατότητα σε ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθήσα νόσο πολλαπλού μυελώματος, να έχουν πρόσβαση στην κυτταρική θεραπεία με CAR T cells στα πλάισια της διεθνούς κλινικής μελέτης CARTITUDE-5 (NCT04923893, Janssen research & development, LLC). Ο σκοπός της μελέτης είναι η αποτελεσματικότητα θεραπείας εφόδου με Bortezomib-Lenalidomide-Dexamethasone (VRd) ακολουθούμενη από έγχυση μίας δόσης ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), σε σύγκριση με θεραπεία εφόδου με VRd ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με Lenalidomide-Dexamethasone (Rd).

Τα ανωτέρω κυτταρικά ανοσοτροποιημένα προϊόντα παράγονται με αυτόλογα κύτταρα τα οποία συλλέγονται από τους επιλεγμένους κατάλληλους για τη θεραπεία ασθενείς, ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της νόσου τους αλλά και τη γενικότερη κατάσταση της υγείας τους. Τα αυτόλογα αιμοποιητικά κύτταρα αποστέλλονται μετά κρυοκατάψυξη σε ειδικές συνθήκες στις αντίστοιχες έδρες των εταιρειών και υποβάλλονται σε ανοσοτροποποίηση. Χορηγείται στον ασθενή μετά από σχήμα προετοιμασίας και απαιτείται νοσηλεία και υψηλή επιτήρηση για σοβαρές επικείμενες επιπλοκές. Οι ανοσο-κυτταρικές αυτές θεραπείες πρέπει να γίνονται σε εξειδικευμένα κέντρα με εμπειρία στις μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων. Τα υπεύθυνα κέντρα έχουν λάβει διαπίστευση επίσης από τις αντίστοιχες εταιρείες ως κατάλληλα.

Οι κυριότερες άμεσες επιπλοκές είναι οι νευρολογικές και το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Για το λόγο αυτό έχουν ενημερωθεί και εκπαιδευτεί οι ιατροί των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας και των Νευρολογικών Κλινικών.

Η συχνότερη αιματολογική τοξικότητα είναι η κυτταροπενία. Μη αιματολογικές επιπλοκές είναι το σύνδρομο έκλυσης κυτταροκινών, απλασία των Β κυττάρων, πυρετός, διάρροια, ναυτία, υπόταση.

Νευρολογικές επιπλοκές εμφανίζονται τις πρώτες 8 εβδομάδες μετά την έγχυση (εγκεφαλοπάθεια, σπασμοί, τρόμος, σύγχυση) και αξιολογούνται με εξειδικευμένα συστήματα από την ομάδα των θεραπόντων σε συνεργασία με νευρολόγο.

Παρά τη γνώση ότι η ΟΛΛ έχει ίαση σε 90% των παιδιών και νεαρών ενηλίκων ασθενών, υποτροπή συμβαίνει σε ποσοστό 15-20%. Η πρόγνωση της υποτροπιάζουσας ΟΛΛ είναι πτωχή στα παιδιά και νεαρούς ενήλικες με επιβίωση 22% στο 1 έτος και 7% στα 5 έτη. Στις αντίστοιχες κλινικές μελέτες των ανωτέρω κυτταρικών-ανοσοθεραπειών, η μερική – πλήρης απάντηση στην Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ) ήταν 81%, και το ποσοστό πλήρους ίασης 40%.

Οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο Β-NHL σε σχήματα διάσωσης δεν ωφελούνται από την αυτόλογη μεταμόσχευση. Όσοι επιλέγονται θα υποτροπιάσουν σε ποσοστό 60%. Σε αυτούς τους ασθενείς, η μακροχρόνια πλήρης ύφεση/ανταπόκριση μετά από θεραπεία με CAR T cells, ήταν 38% (έναντι 7% στη συμβατική θεραπεία).

Ανάλογα καλά αποτελέσματα σε σύγκριση με τις άλλες διαθέσιμες θεραπείες, αναφέρονται και για το λέμφωμα μανδύα, και το Πολλαπλούν Μυέλωμα.

Σε πρόσφατες μελέτες με real world δεδομένα αποδεικνύεται όμοια αποτελεσματικότητα και τοξικότητα.